撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们人体内携带了有远超想象的共生微生物。细胞是构成人体的基本单位，一个成年人的总细胞数大约是数十万亿的量级，但共生于人体肠道的肠道菌群的数量是人体细胞数量的十倍，其组成也相当复杂，每个人的身体中大概有500-1000种不同种类的细菌。

其中，肠道微生物是人体共生微生物的主要组成部分。近年来的研究表明，肠道微生物在许多方面影响人类，包括疾病、体质、性格甚至是寿命。肠道菌群与人体的交互关系相当复杂，也许我们可以通过肠道菌群治疗某些难治性疾病，比如癌症。

2023年4月6日，美国匹兹堡大学的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment 的研究论文。

该研究表明，一种益生菌——罗伊氏乳杆菌，能够通过分泌吲哚-3-甲醛（I3A）来刺激杀伤性T细胞。当给小鼠喂食富含色氨酸的食物（会被罗伊氏乳杆菌代谢为I3A）时，能够提高癌症免疫治疗效果，更好地抑制肿瘤大小、延长生存期。

这项研究为在临床试验中测试I3A治疗或益生菌和饮食结合疗法能否改善癌症免疫治疗效果奠定了基础。

肠道不仅是重要的消化器官，同时也是人体最大的免疫器官。肠道微生物群落定居于人体肠道之中，那么我们不难推测，肠道菌群很可能与人体免疫系统存在着千丝万缕的联系，并深刻影响其功能。

实际上，近年来的一些研究也证实了这一点——肠道微生物是肿瘤免疫疗法有效与否的重要影响因素。最近，有研究也发现了益生菌和黑色素瘤患者免疫治疗反应之间的联系。

为了了解这一过程，研究团队给患有黑色素瘤的无菌小鼠喂食罗伊氏乳杆菌，这是一种常见的益生菌。研究团队发现，罗伊氏乳杆菌会从肠道转移到小鼠的肿瘤组织中，随着时间的推移，它们在肿瘤中生长并持续存在。

罗伊氏乳杆菌（Lr）在肿瘤组织中定植

更重要的是，与对照组小鼠相比，注射了罗伊氏乳杆菌的小鼠在肿瘤部位有更多的CD8+T细胞（杀伤性T细胞），肿瘤缩小更明显，小鼠的寿命也更长了。不仅如此，除了黑色素瘤，罗伊氏乳杆菌在腺癌、纤维肉瘤和乳腺癌等多种荷瘤小鼠中均能抑制肿瘤生长。

深入研究表明，罗伊氏乳杆菌通过分泌吲哚-3-甲醛（I3A）来刺激抗肿瘤免疫反应，该化合物可以激活CD8+T细胞的AhR信号通路，促进其产生干扰素γ并杀伤癌细胞。尽管这种受体几乎存在于体内的每个细胞中，但I3A特异性地作用于CD8+T细胞，以增强它们的抗癌能力。

罗伊氏乳杆菌（Lr）通过诱导产生干扰素γ的CD8+T细胞来增强免疫疗法对黑色素瘤的疗效

与之相印证，当研究团队移除CD8 T细胞的AhR受体时，罗伊氏乳杆菌不再诱导抗肿瘤免疫反应。此外，研究团队还使用一种不能产生I3A的罗伊氏乳杆菌菌株，证明了这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫和抑制肿瘤的作用至关重要。

罗伊氏乳杆菌（Lr）衍生的I3A是诱导CD8+T细胞效应功能和抑制肿瘤生长的必要且充分条件

值得一提的是，想要分泌具有抗肿瘤功效的I3A，罗伊氏乳杆菌需要摄入色氨酸，这是一种在鸡肉、大豆、燕麦、坚果和种子等食物中富含的氨基酸。当研究团队给患有黑色素瘤的小鼠喂食富含色氨酸的食物时，它们肿瘤生长得更慢，而且比对照组小鼠（食物中色氨酸含量低）活得更长。此外，富含色氨酸的饮食也增强了免疫疗法对肿瘤的抑制效果。

膳食色氨酸通过激活CD8+T细胞内的AhR信号通路来抑制肿瘤生长并促进免疫治疗

为了了解I3A是否能在人类对免疫治疗的反应中发挥作用，研究团队分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本。他们发现，对免疫治疗反应良好的患者的I3A水平更高，并且治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会相关。

Marlies Meisel教授

该研究的通讯作者 Marlies Meisel 教授表示，在这些发现的基础上，未来很有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫治疗有反应，并且I3A也将作为一种免疫治疗辅助剂以改善患者的预后。

研究模式图

总而言之，这篇 Cell 论文表明，罗伊氏乳杆菌通过分泌I3A刺激CD8+T细胞，促进肿瘤免疫疗法对肿瘤的杀伤作用，而富含色氨酸（产生I3A的前体）的食物可能起到“食疗”的作用并改善肿瘤患者的预后。

当然，这些研究结果还处于早期阶段，后续仍需要进一步的研究去证实，包括临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否真正影响了肿瘤患者的预后。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011