幽门螺旋杆菌相信大家都很熟悉，1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，由于在人类胃中持续感染，被认为是最成功的病原体之一。这种细菌在全球的流行率很高，根据最新的统计数据，幽门螺旋杆菌已经在全世界44亿人的胃中占据了一席之地。
幽门螺旋杆菌之所以被人所熟知甚至闻之色变，是因为它被认为是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的主要因素。所以，当人们被检测出幽门螺旋杆菌阳性时，第一反应就是杀菌。其实万事并不能这么绝对，幽门螺旋杆菌并不是一发现就要杀灭的。
首先，幽门螺旋杆菌已经与人类共存了近10万年，它与我们的关系并不是我们想象的那般简单，它也是我们人类的共生微生物之一，有着不少好处。比如，有研究发现，携带幽门螺旋杆菌的孩子更不容易过敏，可以降低湿疹的发生率；儿童时期感染幽门螺旋杆菌还可以降低哮喘的发病风险。
其次，幽门螺旋杆菌并不是导致胃癌的唯一因素，在一些幽门螺旋杆菌感染率非常高的国家和地区，胃癌发生率并不高，比如印度、非洲等。全世界有44亿人有幽门螺旋杆菌感染，但最终患上胃癌的只是很小一部分。同时，目前也没有充分的证据表明，在无症状的感染人群中通过清除幽门螺旋杆菌可以预防胃癌。盲目杀菌还会增加细菌耐药性，有研究甚至发现杀菌后人们反而更容易发生食道癌。
那么，如果查出幽门螺旋杆菌阳性，到底应该怎么办呢？如果没有任何胃部的症状，不要盲目杀菌，并定期进行胃镜检查。如果有胃部不适，甚至有胃溃疡的症状时，那就该注意了，清除还是有必要的。不过不管怎样，保持胃内菌群平衡都很重要。
目前，广泛使用的治疗幽门螺旋杆菌感染的方法仍然是标准三联或四联疗法。然而，我们所面临的问题是：（1）抗生素耐药性现象；（2）潜伏状态的细菌持续存在；（3）抗生素在胃酸性条件下发生降解；（4）清除后再感染；（5）抗生素的不良副作用，比如腹泻、恶心、呕吐和腹痛等。近年来，由于幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药性日益升高，使幽门螺旋杆菌的根除率明显降低，给治疗带来一定困难。上世纪90年代初，标准三联疗法的根除率在90%以上，但近几十年来，该疗法的有效性已下降到70%以下。
寻找新型治疗药物和改善治疗方案成为目前急需解决的问题。近年来，应用益生菌制剂预防和治疗幽门螺旋杆菌感染受到了广泛关注。肠道定殖益生菌可以帮助保持完整的黏膜免疫系统并抑制抗生素使用相关的副作用。体外研究表明，某些益生菌特别是乳酸杆菌具有抗幽门螺旋杆菌的活性。患有严重胃肠疾病的患者中乳酸杆菌和幽门螺杆菌的共存率明显低于无临床症状的人群，乳酸杆菌在胃内定植可减少胃炎、促进黏蛋白再生以及下调幽门螺旋杆菌致病性cag基因的表达等等。
补充益生菌被认为是治疗有临床症状的患者的幽门螺旋杆菌感染的有希望的解决方案之一。根据研究，与单独使用抗生素相比，使用益生菌作为标准抗生素疗法的补充，可以显著提高幽门螺旋杆菌感染的根除率，并降低其副作用。
益生菌如何对抗幽门螺旋杆菌感染？
益生菌可以通过多种机制清除或限制人胃内幽门螺旋杆菌的生长，包括：（1）通过占领胃上皮受体或共凝集机制抑制幽门螺旋杆菌的定植；（2）通过产生细菌素、有机酸以及生物表面活性剂发挥抗幽门螺旋杆菌活性；（3）通过促进黏蛋白合成来促进黏膜屏障功能；（4）调节免疫系统反应；（5）诱导抗原特异性抗体；（6）减轻胃炎。
与其它细菌一样，黏附是幽门螺旋杆菌持续定植的重要一步，它通过与胃上皮细胞的受体结合而黏附到胃上皮实现定植。某些益生菌菌株可以通过竞争结合特定受体而抑制幽门螺旋杆菌的黏附；一些益生菌菌株也可以通过特定的黏附分子阻止该病原体的定植。基于对30只C57BL/6雌性小鼠的研究发现，与对照组相比，提前补充嗜酸乳杆菌R0052和鼠李糖乳杆菌R0011完全抑制了该细菌的定植。此外，在一项对13名感染幽门螺旋杆菌的患者的研究中发现，连续补充四种益生菌56天（鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌LC705、费氏丙酸杆菌JS和乳双歧杆菌Bb12），感染率降低了27%。
共凝集是不同的细菌物种之间通过特殊的分子相互粘连在一起的过程，而自凝集是同一细菌物种之间的相互作用。根据体外研究，一些益生菌菌株能够与幽门螺旋杆菌菌株共凝集，从而抑制其定植。
黏膜是保护人类（或动物）免受环境病原体侵害的第一道防线，黏液和糖蛋白的过量分泌能有效地覆盖胃肠道表面，防止感染性病原体的定植，特别是幽门螺杆菌。最近的研究表明，幽门螺旋杆菌可以抑制MUC1和MUC5等黏蛋白基因的表达。一些益生菌可以诱导MUC2和MUC3基因的表达，这是胃肠道中最重要的黏蛋白，从而抑制幽门螺旋杆菌的定植。也有研究发现，一些益生菌菌株可以使黏膜层增厚，从而防止细菌定植。
益生菌可以分泌某种抗菌物质抑制甚至直接杀灭幽门螺旋杆菌。例如，乳酸杆菌能够产生细菌素、有机酸等物质，可以抑制甚至杀灭幽门螺旋杆菌，并且能够降低尿素酶的活性，抑制幽门螺旋杆菌在胃黏膜的定植生长。此外，枯草芽孢杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和乳酸杆菌均可释放抗幽门螺旋杆菌活性的细菌素。
益生菌产生的短链脂肪酸（比如乙酸、丙酸和乳酸）会降低环境的pH值，导致胃部条件对幽门螺旋杆菌不利。细菌素是益生菌产生的一类抗菌多肽，对幽门螺旋杆菌的生存具有拮抗活性。细菌素通过多种机制降低或抑制幽门螺旋杆菌的生长，包括诱导细菌膜穿孔、激活自溶酶、下调vacA、cagA、luxS和faA等致病基因的表达。
益生菌还能调节免疫系统反应，增强机体对病原微生物的抵抗。幽门螺旋杆菌可以通过促进TNF-α和IL-8的分泌而增加炎症反应，进而导致胃泌素-17的上调、细胞凋亡，最终导致消化性溃疡。补充益生菌可以通过失活促炎症信号通路而减少慢性胃炎；此外，益生菌通过上调MUC3、环氧合酶-1和PGE2的表达等过程，促进黏蛋白和血管紧张素的分泌，从而防止黏膜细胞凋亡；一些益生菌还可以通过刺激胃肠道黏膜产生分泌型IgA，提高胃肠道黏膜防御功能，也能诱导幽门螺旋杆菌特异性抗体的产生，增强对幽门螺旋杆菌的免疫力。
益生菌在对抗幽门螺旋杆菌感染中的作用
1、 动物实验
在动物实验中，研究人员发现益生菌的益处包括：（1）清除幽门螺旋杆菌感染，（2）减轻胃炎，（3）抑制原发感染发展为胃癌和黏膜相关淋巴瘤。慢性感染可以刺激免疫系统，为细菌的生长创造有利条件。细菌毒性因子可以破坏信号通路和细胞连接，导致癌前病变的形成。益生菌可以通过调节IL-8、IL-12和TNF-α等促炎细胞因子和幽门螺旋杆菌特异性IgG抗体滴度，减少幽门螺旋杆菌的持续定植和胃炎，最终预防幽门螺旋杆菌诱导的胃恶性肿瘤。
2、人类临床
无论在儿童还是成人中，都有充分的证据表明益生菌在治疗和降低细菌负荷方面具有临床效果。益生菌作为标准抗生素疗法的补充，可以显著提高幽门螺旋杆菌的清除速度和根除率，同时还能减少抗生素治疗导致的胃肠道症状和副作用。
3、对肠道菌群的影响
人体携带有数以万亿计的细菌，胃肠道菌群是最复杂的微生物生态系统之一，能够保护宿主免受病原微生物的定植。文献报道，幽门螺旋杆菌感染可引起肠道菌群失调，而过度使用抗生素治疗又会进一步导致生态失衡，从而增加炎症性肠病、代谢综合征甚至结肠癌等多种疾病的风险。关于幽门螺旋杆菌感染期间益生菌对肠道菌群的影响的信息很有限。有研究发现，益生菌联合抗生素治疗，肠道菌群的大部分变化在71天后恢复，肠杆菌科、肠球菌属和拟杆菌属等细菌的抗生素耐药率也显著低于单独使用抗生素的患者。总的来说，益生菌的抗菌活性可以杀死或抑制耐药细菌的生长，并最终减少抗生素耐药性，同时促进幽门螺旋杆菌感染和抗生素治疗后导致的肠道菌群失调的恢复。
幽门螺旋杆菌已经与人类共存了近10万年，是我们的共生微生物之一，同时它也被认为是导致胃癌的元凶之一。确实，它可能通过其毒力因子与人体宿主产生复杂的相互作用，这种细菌引起的慢性感染会导致严重的临床结果。不过，当检查出幽门螺旋杆菌阳性时也不要过度紧张，没有症状不要着急杀菌，维持胃肠菌群平衡更加重要，但是注意定期进行胃镜检查。当存在胃部不适甚至有胃溃疡的症状时，杀菌还是有必要的。然而，目前的标准抗生素疗法的根除率逐渐下降，导致耐药菌株的传播以及严重的副作用，都成为成功根除这种细菌的严重威胁。益生菌单独使用或作为标准治疗的补充，在提高幽门螺旋杆菌根除率和降低副作用方面具有重要意义。
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参考资料：Masoud Keikha, Mohsen Karbalaei. Probiotics as the live microscopic fighters against Helicobacter pylori gastric infections. BMC Gastroenterol (2021) 21:388.
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