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《Immunity》为什么肌肉中会含有肠道免疫细胞?
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人类的免疫系统功能非常广泛。其中最熟练的多任务处理者是T细胞,承担着从对抗感染到控制炎症到杀死新生肿瘤的功能。现在,在一项令人惊讶的新发现中,哈佛医学院的研究人员发现,肠道中产生的一类调节性T细胞(Tregs)在修复受伤的肌肉和修复受损的肝脏中起着重要作用。

更令人意想不到的是,研究人员发现肠道微生物为Tregs的产生提供了燃料,Tregs充当着免疫治疗者的角色,在身体周围巡逻,并对远处受伤部位的求救信号做出反应。

该研究结果基于在小鼠身上进行的实验,并于2月22日发表在《免疫》(Immunity)杂志上。越来越多的证据表明,肠道菌群在调节肠道以外的各种生理功能方面是多么重要。此外,研究结果表明,肠道免疫细胞在抑制炎症和愈合肠道以外的损伤方面可能有更广泛的功能。

“我们的观察表明,肠道微生物驱动一类调节性T细胞的产生,这些T细胞不断地离开肠道,充当哨兵,感知身体远处的损伤,然后作为使者修复这种损伤,”该研究的资深作者、英国皇家医学院布拉瓦特尼克研究所的免疫学教授Diane Mathis说。研究小组警告说,这些发现是基于在小鼠身上进行的实验,还需要在更大的实验在动物和人类身上重现。然而,研究结果提出了利用肠道微生物的力量来促进损伤恢复的有趣可能性。Mathis说,另一个诱人的可能性是,有可能利用这一发现来设计脂肪肝疾病的治疗方法,脂肪肝是一种常见的疾病,在肝脏中积聚脂肪导致肝细胞损伤和死亡。

一个偶然的线索

调节性T细胞(Tregs)是高度特化的。它们存在于各种器官中,控制局部炎症并调节器官特异性免疫。研究人员已经熟悉了通常在结肠中发现的Tregs类型。这些细胞在维持肠道健康方面发挥着重要作用,比如保护身体免受食物过敏原、结肠炎等自身免疫性疾病的影响,甚至是结肠癌。研究人员还知道,肠道微生物通过控制Tregs的产生来调节肠道免疫,但很少有证据表明肠道Tregs可以影响肠道以外的组织和过程。因此,当他们在对不同器官中的各种免疫细胞进行常规编目时,发现肠道Tregs与肌肉细胞混合在一起,研究人员感到困惑。这些结肠Tregs很少在小肠和大肠外被发现。

“我偶然发现了一些看起来非常相似的细胞,并且具有来自肠道的Tregs的所有相同特征,”该研究的第一作者、英国皇家医学院免疫学研究员Bola Hanna说。“这引起了我们的注意,因为我们知道这些细胞是在肠道中产生的,由微生物群塑造。”

为什么肌肉中会含有肠道免疫细胞?研究者决定仔细观察一下。

验证可疑身份

为了验证他们的观察结果,研究人员首先必须确定他们在肌肉组织中发现的Tregs的真实身份。他们必须证明这些确实是结肠Tregs。为此,科学家们分析了细胞的分子特征。分析证实,这些确实是类似结肠的Tregs。然后,科学家们用光标记结肠Tregs,并跟踪它们在小鼠身体周围的活动。研究小组观察到,这些带有光标记的细胞离开了小鼠的肠道,迁移到动物身体的其他部位。最后,他们观察了Tregs细胞表面的抗原受体,这是一种标记每个细胞的独特条形码。

Hanna说:“我们在肌肉中发现的免疫细胞与肠道中等效的Tregs细胞具有相同的条形码。”接下来,研究人员调查了这些细胞是否在肌肉再生中发挥作用。

在一项实验中,经过基因改造而缺乏这类结肠Tregs的小鼠显示出明显较慢的肌肉恢复速度。通过仔细观察愈合过程,研究人员发现这些动物受伤的肌肉组织中有更高水平的炎症。当它们最终愈合时,小鼠出现了肌肉瘢痕或纤维化,这是肌肉修复不良的迹象。为了确定肠道微生物是否促进结肠Tregs的产生以治愈肌肉组织,研究人员给小鼠喂食抗生素以消耗有益的肠道细菌。用抗生素治疗的小鼠肌肉损伤后更难恢复。当它们的肠道微生物群恢复时,它们的肌肉愈合能力也恢复了。

进一步的实验证明,结肠Tregs通过抑制IL-17的炎症信号来帮助肌肉愈合过程。在一个精确的时间窗口内降低这一信号的水平可以减缓炎症反应,并在愈合过程中不再需要炎症时帮助阻止炎症。Hanna说:“当肌肉在愈合时,你需要在一定的时间内达到一定剂量的炎症。在缺乏这些肠道来源的调节性T细胞的情况下,我们发现炎症的程度会变得更高,持续时间更长,最终会出现较差的修复。”

接下来,研究人员想看看肠道免疫细胞是否在更普遍的情况下发挥了类似的损伤修复作用。为了回答这个问题,他们在包括肝脏、肾脏和脾脏在内的各种器官中寻找肠道Treg的踪迹。所有这些器官都含有肠道Tregs,但水平低于受伤肌肉。为了确定肠道Tregs是否会因这些器官的损伤而增加,研究人员在一组小鼠中诱导了脂肪肝疾病。脂肪肝以肝脏脂肪异常堆积为特征,可导致肝脏瘢痕、细胞死亡和器官损伤。

研究人员的实验表明,脂肪肝小鼠的结肠Tregs水平明显高于健康肝脏小鼠,这一观察证实了肠道Tregs在控制肠外炎症方面的作用。此外,患有脂肪肝并经过基因改造而缺乏肠道Tregs的小鼠,其疾病的结果明显更糟,显示出更严重的肝脏瘢痕。研究小组总结说,这一发现证实了肠道Treg细胞在减少脂肪性肝病炎症和瘢痕形成方面的保护作用。

治疗的影响

这项研究阐明了肠道微生物和免疫系统之间的重要相互作用,突出了肠道细菌在影响肠道外免疫功能方面的多功能作用。

但除此之外,研究结果强调了保持健康肠道菌群的重要性。该研究提出了一个有趣的问题,即肌肉骨骼损伤患者的抗生素治疗时机,因为药物有可能通过破坏肠道菌群来阻碍愈合反应。

Mathis说:“众所周知,抗生素可以消灭有益的肠道微生物,作为其主要功能的附带损害,即杀死有害细菌。我们的研究结果进一步强调了明智使用抗生素的重要性,这在很多方面都很重要,远远超出了肌肉恢复的范畴。”如果在后续研究中得到证实,这一结果也可以为设计利用有益微生物促进脂肪肝或损伤骨骼肌愈合的新疗法提供参考。作者补充说,更广泛地说,这些发现提高了肠道免疫细胞可能参与全身其他各种器官损伤的愈合的可能性——他们计划在后续研究中探索这个问题。



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